《与君初相识·恰似故人归》分为上下两部。上部《与君初相识》（22集），下部《恰似故人归》。故事讲述了御灵师纪云禾自幼被谷主以毒药所控，梦想不惜一切代价出逃，寻找自由， 为此她决定利用被送入谷中的鲛人长意。但长意的天真纯善逐渐温暖了云禾的心， 两人终从天敌发展为恋人。然而命运使然，两人虽深爱彼此，却不得不相互伤害， 天各一方。所幸两人虽历经磨难，都获得了成长，在一众好友的相助下终于重逢。 此时仙师与顺德仙姬为了一己私欲，意图毁灭世间，长意与云禾选择共同肩负起责任，还世间和平后，终得相守。

接连离奇命案，一场灭族血祸，候补衙役丁不闻意外经历亲人的去世、挚友的离开，层层虚伪的事件背后揭开残酷真相，在此过程中与神秘游医莫桑语相知相恋，结识盟友，在仇恨和温情牵绊下经历了复杂交织的励志成长故事。